Pesquisa identifica estratégia molecular contra leishmaniose cutânea

Estudo descreve os primeiros inibidores de uma enzima essencial do parasita Leishmania braziliensis

A leishmaniose cutânea é uma doença que causa feridas e úlceras na pele Gemini Jornal da USP 11.out.2026 (domingo) - 8h03 Priorize o Poder no Google Um grupo de pesquisadores da FCFRP (Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto) da USP (Universidade de São Paulo) obteve uma nova estratégia para combater a leishmaniose cutânea, doença negligenciada que ainda depende de tratamentos antigos, tóxicos e de eficácia variável. O trabalho , publicado no Journal of Medicinal Chemistry , identifica os primeiros inibidores covalentes (que formam ligação química de longa duração) de uma enzima essencial à sobrevivência do parasita Leishmania braziliensis , um dos principais causadores da doença no Brasil e em outros países das Américas.

Primeira autora do artigo, a pesquisadora Thamires Quadros Froes teve participação central na descoberta, resultado de seu estágio de pós-doutorado realizado junto ao Craft (Centro de Pesquisa e Desenvolvimento de Fármacos e Fragmentos Moleculares) da FCFRP, sob coordenação da professora Maria Cristina Nonato e do professor Flávio da Silva Emery.

A professora Maria Cristina disse que o Craft vem estudando a enzima do parasita, a diidroorotato desidrogenase (DHODH), e que o objetivo da equipe agora foi investigar uma nova forma de bloquear essa enzima, que é responsável por uma etapa fundamental da produção de pirimidinas –componentes indispensáveis para a formação do DNA e do RNA.

“Como o parasita precisa produzir DNA e RNA para crescer, se dividir e manter suas funções celulares, a atividade dessa enzima é muito importante para sua sobrevivência e multiplicação. Quando bloqueamos a DHODH, interferimos nessa rota metabólica fundamental” , declarou a professora.

Para a inibição dessa enzima essencial à vida do parasita, os pesquisadores desenvolveram derivados do ácido barbitúrico (composto orgânico) capazes de se ligar de maneira covalente, alcançando a estabilidade na enzima parasita. Compostos estes, porém, alerta a professora, que ainda não equivalem a medicamentos; representam um ponto de partida para o desenvolvimento de novas moléculas que, no futuro, poderão ser utilizadas para tratamentos mais eficazes, seletivos e seguros contra a leishmaniose.

A leishmaniose cutânea é uma doença que causa feridas e úlceras na pele. Não contagiosa, é transmitida pela picada do mosquito-palha infectado, afetando principalmente populações de regiões tropicais e seguindo, até hoje, como uma das chamadas doenças negligenciadas –aquelas que, por atingir majoritariamente países de baixa e média renda, recebem historicamente menos investimento em pesquisa e desenvolvimento de novos medicamentos.

Segundo a pesquisadora, apesar das limitações, os tratamentos utilizados atualmente no controle da doença continuam a funcionar. Mas se trata de fármacos que apresentam toxicidade, exigem administração por períodos prolongados ou por via injetável e produzem respostas que variam de acordo com a espécie do parasita, a região geográfica e as características do paciente.

Assim, explica a escolha do L. braziliensis para o estudo não apenas pela relevância médica, mas por se tratar de uma espécie que pode causar desde lesões cutâneas até formas mais graves, com comprometimento de mucosas. Já o alvo terapêutico, a professora adianta que o Craft acumula décadas de conhecimento bioquímico e estrutural sobre a DHODH dessa espécie, o que permitiu usar a estrutura tridimensional da enzima para guiar o desenho racional de novas moléculas.

Como resultado principal, o estudo conseguiu desenvolver os primeiros inibidores covalentes para a DHODH de Leishmania braziliensis . Segundo os pesquisadores, na inibição covalente, o composto não apenas não se encaixa temporariamente na enzima, mas forma uma ligação química com um aminoácido específico da proteína.

Dentre os compostos sintetizados e testados, um se destacou: a molécula batizada de 2i. Nos ensaios de laboratório, ela inibiu fortemente a atividade da DHODH do parasita, apresentou atividade contra formas do parasita cultivadas em placa e, ponto considerado crucial pelos pesquisadores, não inibiu a versão humana da mesma enzima nem se mostrou tóxica para células de defesa humanas usadas nos testes.

Além de eficaz e segura, a estratégia utilizada, adiantam, pode proporcionar uma inibição mais forte e duradoura. Para tal, exige que o composto reconheça primeiro a enzima correta e reaja com o aminoácido desejado; caso contrário, poderia se ligar aleatoriamente a outras proteínas. Neste estudo, os compostos foram planejados para reagir como uma cisteína (aminoácido essencial) localizada no sítio ativo da DHODH da Leishmania braziliensis , a Cys131. No caso dos derivados do ácido barbitúrico, conseguiram demonstrar que são capazes de inibir a atividade da enzima e que, para essa inibição, importa a presença de uma porção química capaz de reagir com a Cys131.

Essas informações também foram confirmadas, utilizando estruturas tridimensionais da enzima, produzidas com informações de cristalografia de raios X –técnica que identifica a organização interna de átomos e moléculas. “As estruturas permitiram visualizar, em escala atômica, como as moléculas ocupam o sítio ativo, e confirmar a formação da ligação covalente com a cisteína” , disse a professora Maria Cristina.

Os pesquisadores adiantam que a compreensão de como as moléculas se ligam à enzima fornece uma base estrutural para que os compostos possam ser modificados e aprimorados, um ponto de partida para a continuidade do desenvolvimento dos candidatos a inibidores da enzima.

Um dos maiores desafios no desenho de inibidores covalentes é assegurar que eles ajam só sobre o alvo desejado. Como a DHODH humana e a do parasita pertencem a classes diferentes de enzimas, com estruturas e mecanismos distintos, incluindo a presença e a posição da própria Cys131, ausente na enzima humana nesse fo